动脉粥样硬化(AS)是一种慢性炎症性疾病，是全球心血管疾病发病率和死亡率的主要原因。巨噬细胞介导的炎症反应在动脉粥样硬化病变进展中起着关键作用。

2026年2月13日，山东大学张猛、张澄共同通讯在European Heart Journal（IF=35.7）在线发表题为Macrophage SBK2 suppresses inflammation and atherosclerosis by NLRP3 phosphorylation的研究论文。

该研究首次系统揭示了巨噬细胞内源性保护分子SBK2，作为一种蛋白激酶，通过直接磷酸化NLRP3炎症小体，启动其选择性自噬降解，从而抑制炎症反应与动脉粥样硬化斑块进展的全新机制。

该研究不仅为理解动脉粥样硬化的免疫调控提供了新的分子视角，更为重要的是，通过高通量筛选发现了天然化合物Rebaudioside N (RN)可作为SBK2的特异性激动剂，在动物模型中展现出显著的治疗效果，为动脉粥样硬化的精准治疗提供了重要的科学依据及潜在干预靶点。 

动脉粥样硬化(AS)是一种慢性炎症性疾病，仍然是全球疾病负担和死亡率的主要驱动因素。尽管当前的降脂策略在临床实践中大大减少了心血管事件，但残余炎症风险仍然是治疗耐药性的关键决定因素。具有里程碑意义的CANTOS试验首次证明，抗IL-1β单克隆抗体治疗通过抑制炎症通路减少了心血管事件的复发。

然而，其临床实用性受到与全身免疫抑制相关的严重感染易感性增加的限制。后续研究(COLCOT9和LoDoCo210)报告了低剂量秋水仙碱在特定患者群体中的心血管益处，导致FDA于2023年批准其用于动脉粥样硬化疾病。然而，最近的大规模试验未能证实这些益处，并显示出明显的胃肠道毒性。这些相互矛盾的结果强调了对更安全、更有针对性的抗炎方法的迫切需要。

动脉粥样硬化的发病机制始于低密度脂蛋白(LDL)的内皮下滞留和氧化，引发内皮功能障碍和单核细胞募集浸润的单核细胞分化为巨噬细胞，巨噬细胞通过清道夫受体吞噬氧化低密度脂蛋白(oxLDL)，形成泡沫细胞，同时释放促炎细胞因子，如白细胞介素(IL)-1β和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。晚期斑块表现出巨噬细胞凋亡/坏死驱动的坏死核心扩张和基质金属蛋白酶(MMP)介导的斑块不稳定，强调了巨噬细胞集中干预的治疗重要性。

机理模式图（图源自European Heart Journal）

该研究揭示了SBK2通过NLRP3炎症体调节作为动脉粥样硬化的内源性抑制因子。基因切除或巨噬细胞特异性SBK2缺乏会加重斑块形成和炎症，而巨噬细胞靶向SBK2过度表达会减缓疾病进展。在机制上，SBK2在丝氨酸161磷酸化NLRP3，通过Tollip依赖的选择性自噬和随后的炎症小体失活促进其降解。

通过高通量筛选，确定rebaudioside N是一种药理学SBK2激活剂，可抑制炎症并减少动脉粥样硬化负担。这些发现确立了SBK2作为一个新的治疗靶点，并提出了一个针对SBK2-NLRP3轴的动脉粥样硬化治疗的精确策略。

本研究的通讯作者为山东大学齐鲁医院张澄教授与张猛教授。山东大学齐鲁医院博士研究生蔡亮宇为本文第一作者。山东大学齐鲁医院为第一作者和通讯作者单位。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。衷心感谢中山大学崔隽教授对本研究的大力支持。

参考消息：https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehag047