随着年岁渐长，我们变得更容易患癌症、心脏病和痴呆症等慢性疾病。长期以来，科学家们专注于逐一对抗这些疾病。然而，最近许多人开始思考是否能减缓衰老本身。但要抵御身体与年龄相关的变化，他们首先必须理解是什么触发了这些变化。

现在，在发表在《科学》杂志上的一项研究中，洛克菲勒大学的研究人员创建了迄今为止最全面的图谱，揭示了衰老如何影响21种哺乳动物组织中数千个细胞亚型。通过分析来自三个不同年龄段小鼠的近700万个单个细胞，团队识别出哪些细胞最易受衰老影响，以及导致它们衰退的原因。

"我们的目标不仅是理解随着年龄增长发生了什么变化，更是理解为什么会发生这些变化。"单细胞基因组学与群体动力学实验室负责人Junyue Cao说。"通过绘制细胞和分子变化的图谱，我们可以识别出驱动衰老的因素。这为干预衰老过程本身打开了大门。"

这项新研究中一个最令人惊讶的发现是，许多与年龄相关的变化在不同器官中是同步的，而且近一半的变化在雄性和雌性之间存在差异。

针对衰老的细胞普查

为了实现绘制全身衰老图谱所需的规模，Cao的团队在研究生Ziyu Lu的带领下，优化了一种称为单细胞ATAC测序技术的技术。该方法研究DNA在每个细胞中的包装方式，以揭示哪些基因组区域是开放且可读取的——这是细胞状态和功能的特征性标志。研究人员将此技术应用于32只小鼠三个年龄段（一个月，五个月和21个月）的21个不同器官中的数百万个单个细胞。

"值得注意的是，这整个图谱是由一名研究生独立完成的。"Cao说。"像这样的大多数大型图谱需要包含数十个实验室的大型联盟，但我们的方法比其他方法高效得多。"

Cao的实验室精确定位了超过1,800种细胞亚型——包括许多以前从未被描述过的稀有亚型。然后，他们追踪了从小鼠青壮年期到中年期再到老年期，每种细胞丰度的变化。

长期以来，科学家们假设衰老主要改变细胞的工作方式，而不是每种细胞类型的数量。但新的结果表明，约四分之一的细胞类型在数量上随着年龄发生了显著变化。某些类型的肌肉和肾细胞随着年龄增长急剧减少，而免疫细胞则显著扩张。

"这个系统远比我们意识到的动态得多。"Cao说。"而且其中一些变化开始得出奇地早。到五个月大时，一些细胞群已经开始减少。这告诉我们，衰老不仅仅是发生在生命后期的事情；它是持续发育过程的延续。"

同样令人惊讶的是，他说，这些变化在相距遥远的器官之间是协调的。相同的细胞状态在不同组织中同时出现和衰退。这表明存在一些信号，例如在血液中循环的因子，协调着全身的这些变化。

团队还发现了显著的性别差异。大约40%的衰老相关变化在雄性和雌性之间存在显著差异。例如，雌性在衰老过程中表现出更广泛的免疫激活。

"这或许可以解释自身免疫性疾病在女性中更普遍的现象。"Cao推测道。

迈向抗衰老疗法

除了追踪哪些细胞的数量随年龄变化，团队还绘制了在这些细胞类型中，DNA的可读取部分如何随时间推移而变化。在Lu和Cao研究的130万个基因组区域中，约有30万个显示出显著的衰老相关变化。其中有一千个变化在多种不同细胞类型中都观察到，再次指向驱动全身衰老的共享生物程序。许多共享区域与免疫系统、炎症或干细胞维持相关。

"这挑战了衰老仅仅是随机基因组衰退的观点。"Cao说。"相反，我们看到特定的调控热点特别脆弱，如果我们想理解驱动衰老过程的因素，恰恰应该研究这些区域。"

通过将他们的数据与先前的研究进行比较，Cao的团队发现，称为细胞因子的免疫信号分子可以触发与衰老中观察到的许多相同细胞变化。Cao假设，调节这些细胞因子的药物可能有助于减缓许多不同器官中协调的衰老过程。

"这确实是一个起点。"Cao说。"我们已经识别出了脆弱的细胞类型和分子热点。现在的问题是我们能否开发出针对这些特定衰老过程的干预措施。我们的实验室已经在进行下一步工作。"

完整的图谱现已在epiage.net上公开。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ziyu Lu et al, Organism-wide cellular dynamics and epigenomic remodeling in mammalian aging, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adw6273.