清除异常的脑内淀粉样β蛋白（Aβ）沉积物是治疗阿尔茨海默病（AD）的一种很有前景的策略，但目前的抗Aβ免疫疗法由于频繁出现不良反应而引发了安全方面的担忧。细胞外靶向蛋白降解（eTPD）为安全且高效的清除致病蛋白提供了一种方法。

2026年3月4日，中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院李伟研究员、胡宝洋研究员、周琪研究员联合团队在Cell 在线发表题为Efficient amyloid-β degradation in Alzheimer’s disease using SPYTACs的研究论文。

该研究开发了一种新一代的 eTPD 平台，即全合成双特异性肽编程溶酶体靶向嵌合体（SPYTACs），利用完全合成的双特异性肽。借助低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（LRP1），SPYTACs 能有效地促进细胞外蛋白质的靶向降解，并能够穿过血脑屏障进行跨细胞转运。

将 SPYTACs 进行体内给药，能有效降低 5×FAD 小鼠的外周和脑内 Aβ 负荷，减轻突触损失，并改善认知功能，在发病前期和症状期均如此。

值得注意的是，与传统免疫疗法相比，SPYTAC 治疗显示出更少的副作用，包括脑内出血和炎症。其高度的模块化结构和基因编码能力使 SPYTAC 能够针对特定的致病蛋白质进行靶向治疗，这突显了其在多种由致病蛋白引发的疾病中的治疗多样性和转化应用前景。

阿尔茨海默病（AD）影响着全球约 5700 万人，是导致痴呆症的首要原因。其病理特征——老年斑（senile plaques）和神经原纤维缠结，会导致认知能力的逐渐下降。将淀粉样β（Aβ）肽确定为斑块的主要成分，促成了淀粉样蛋白级联假说的提出，该假说认为异常的脑内 Aβ 积累是阿尔茨海默病发病机制的核心驱动因素。因此，针对 Aβ 的治疗已成为药物研发的主要重点。

最近的抗 Aβ 免疫疗法试验表明，减少脑内 Aβ 可在早期阶段减缓阿尔茨海默病的进展。然而，治疗可能会引发患者和小鼠模型的脑部炎症和淀粉样相关影像异常（ARIA），而减轻 ARIA 的努力往往会降低疗效。因此，迫切需要能够选择性且有效地降解 Aβ 并且能最小化抗体相关不良反应的方法。

细胞外靶向蛋白降解（eTPD）是一种新兴的策略，用于清除病理性细胞外和膜蛋白。通过利用双特异性生物制剂或小分子，eTPD 平台通过受体介导的溶酶体转运来降解靶向的有害蛋白质。

这种巨大的潜力引发了各种形式的快速发展，包括通过去乙酰糖蛋白受体（MoDE-A）实现外源性蛋白质模块化降解的平台、蛋白水解靶向抗体（PROTABs）、细胞因子受体靶向杂合体（KineTACs）等。在体内，eTPD 药物可以加速致病蛋白质在周围组织中的清除。

文章模式图（图源自Cell ）

然而，当前 eTPD 药物在血脑屏障（BBB）渗透性方面表现不佳，限制了其在神经退行性疾病中的应用。与抗体、融合蛋白、适体和小分子基底的 eTPD 相比，肽基平台设计和合成更简单，生产成本更低，并且具有更出色的 BBB 渗透性。此外，与基于抗体的药物不同，其 Fc 部分能够与 Fc 受体（FcR）结合并引发促炎反应以及突触消除作用，而肽基系统则不含 Fc 部分，因此能够避免通过 FcR 介导的免疫激活。

该研究介绍了一种基于肽的 eTPD 平台——合成肽程序化溶酶体靶向融合体（SPYTACs），用于在阿尔茨海默病（AD）中降解细胞外的 Aβ。研究人员选择了低密度脂蛋白受体相关蛋白 1（LRP1），以实现受体介导的跨血脑屏障的内吞和转胞吞作用。

LRP1 的持续循环以及在包括肝脏和大脑在内的多种组织中的广泛表达，使得细胞外的 Aβ 在中枢和大脑中能够得到协调降解。基于模块化和合成的简洁性，研究人员通过将一种针对 LRP1 的肽与一种靶标结合肽连接起来，设计了一种融合肽。

鉴于 Aβ 在 AD 发病机制中的核心作用以及针对 Aβ 的清除方法在临床上的成功应用，研究人员开发了 SPYTACs 以直接应对 AD 病理。该研究证明了 SPYTAC 介导的 Aβ 降解在 5×FAD 小鼠的前驱期和症状期的体内疗效和安全性。SPYTAC 治疗显著改善了认知功能和学习行为，同时减少了与脑淀粉样血管病（CAA）相关的微出血和炎症。总的来说，SPYTAC 代表了一种多功能、可编程且可通过基因编码实现的 eTPD 方法，其在阿尔茨海默病的临床转化方面具有极大的潜力。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00162-5