肝细胞癌（HCC）由于其免疫抑制微环境和目前免疫疗法的有效性有限，构成了一个主要的治疗挑战。虽然免疫检查点抑制剂（ICIs）可以提高一些患者的生存率，但其有效性受到T细胞浸润不良和肿瘤血管异常的阻碍。

2025年12月9日，中山大学中山三院肝脏外科暨肝移植中心杨扬教授、叶林森教授、刘炜教授和生物材料与转化医学实验室许彦腾合作在Biomaterials 在线发表题为Multi-faceted nanodrug reinforcing metalloimmunotherapy for hepatocellular carcinoma的研究论文，本研究通过计算机辅助药物设计发现仑伐替尼可靶向MNK1抑制PD-L1表达，并联合钴离子（Co2+）构建了Co+Len@OVA纳米载药簇。

该策略协同激活cGAS-STING通路诱导免疫原性细胞死亡，联合血管正常化增效抗PD-1治疗，显著重塑肝细胞癌免疫微环境，为晚期肝癌提供了“免疫激活-血管调控”一体化的新型协同治疗方案。该基于卵清蛋白包载钴离子与仑伐替尼的Co+Len@OVA纳米簇递送系统已申请专利，并正为临床前研究做准备。

肝细胞癌是全球主要癌症死因之一，晚期患者治疗面临巨大挑战。现有靶向药物和免疫检查点抑制剂疗效受限于高度免疫抑制的肿瘤微环境。本研究创新性地设计了一种集"免疫激活"与"血管调控"于一体的多功能纳米协同疗法。

图1：计算机辅助药物设计揭示仑伐替尼调控PD-L1的新机制

研究团队基于MNK1抑制剂eFT508的作用机制，通过计算机辅助药物设计（CADD）从FDA已批准药物库中筛选发现：临床一线肝癌药物仑伐替尼可靶向MNK1抑制PD-L1表达。分子对接预测其与MNK1蛋白ATP口袋具有强结合能力。为验证这一发现，研究采用等温滴定量热法（ITC）直接测定仑伐替尼与MNK1的相互作用，证实两者具有高亲和力结合，并形成稳定的1:1复合物。进一步的激酶活性实验表明仑伐替尼能有效抑制MNK1激酶活性。

利用荧光素酶报告基因系统，研究证实仑伐替尼通过调控PD-L1 mRNA 5’-UTR上游开放阅读框抑制其翻译，且效应与eFT508相当。在肝癌细胞中，仑伐替尼可剂量依赖性下调磷酸化eIF4E和PD-L1蛋白水平，明确其通过MNK1通路调控PD-L1表达的分子机制。

同时，研究系统评估了钴离子（Co2+）的催化活性，证实其具有最强的Fenton反应驱动活性氧产生能力，能有效诱导DNA损伤，为后续cGAS-STING通路激活奠定基础。

图7: Co+Len@OVA纳米簇联合anti-PD1实现协同抗肿瘤效应

基于上述机制，研究将仑伐替尼与钴离子共封装于卵清蛋白纳米载体，构建Co+Len@OVA纳米簇，实现肿瘤靶向递送与协同释药。在肝癌小鼠模型中，该纳米簇联合抗PD-1治疗展现出卓越的协同疗效，肿瘤生长被完全抑制并显著消退，效果明显优于传统仑伐替尼+抗PD-1方案。

机制上，该策略通过多维度重塑免疫微环境：①显著促进树突状细胞成熟，增强抗原交叉呈递能力；②大幅提升肿瘤浸润性CD8+ T细胞比例及杀伤功能；③有效耗竭免疫抑制性的调节性T细胞；④激活NK细胞，促进M1型巨噬细胞极化，全面逆转肿瘤免疫抑制状态。

更关键的是，Co+Len@OVA通过仑伐替尼的血管调控作用诱导肿瘤血管正常化，降低血管密度、增加周细胞覆盖、减少缺氧区域。这显著改善了抗PD-1抗体在瘤内的渗透深度与滞留时间，使其在肿瘤实质内分布提升3倍以上，而非局限于血管周围，从而大幅增强免疫治疗效果。转录组学分析进一步证实，联合治疗显著激活STING-IFNβ信号通路，上调免疫招募相关基因，同时抑制促血管生成基因表达，从分子层面验证了多机制协同效应。

综上所述，本研究通过CADD指导的药物重定位、严谨的分子机制验证、纳米技术实现的靶向递送，以及钴离子独特的金属免疫激活特性，成功开发了一种集“免疫激活”与“血管调控”于一体的新型纳米协同疗法，从根本上重塑了肝癌免疫抑制微环境，为克服肝细胞癌免疫治疗抵抗提供了极具转化潜力的新途径。该基于卵清蛋白包载钴离子与仑伐替尼的Co+Len@OVA纳米簇递送系统已申请专利，并正为临床前研究做准备。

论文第一作者为中山三院肝脏外科暨肝移植中心胡永威博士后、何凯明博士、张铭燊博士和王励主治医师，中山三院肝脏外科暨肝移植中心杨扬教授、叶林森教授、刘炜教授和生物材料与转化医学实验室许彦腾为该文章的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划（2024YFA1107200），国家自然科学基金 (U24A20655, 82500805, 82103448, 22572223, 82172585），广东省自然科学基金（2023A1515010322），广州市科技项目（校企联合资助项目）（2025A03J4126）和国家资助博士后研究人员计划 （GZC20242089）的支持。

参考消息：

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2025.123899

https://authors.elsevier.com/c/1mI6aWWN128G- (50 days’ free access)