信号转导与转录激活因子3（STAT3）对于细胞响应细胞外刺激的信号转导至关重要，其过度活化是炎症和肿瘤发生的标志。STAT3在生理与病理状态下调控的差异机制尚不明确。

2025年12月10日，华中师范大学仝晶晶和中国医学科学院王志华共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为A hyperactive splice variant of STAT3 promotes colonic inflammation-associated tumorigenesis in mice的研究论文。该研究揭示STAT3中的隐蔽剪接位点可产生包含或不包含单个氨基酸Ser701（wS701/ΔS701）的异质亚型，其中后者在结肠癌中更为富集。

内源性S701可发生由雷帕霉素机制靶蛋白复合物1（mTORC1）和蛋白磷酸酶2A（PP2A）催化的可逆磷酸化。在炎症刺激下，S701位点的磷酸化（p-S701）通过干扰Janus激酶1/2的接近，隔离了Y705位点的磷酸化（p-Y705），从而限制了STAT3的过度活化。相反，STAT3_ΔS701亚型由于缺乏这种自我限制机制而呈现过度活化状态。在小鼠中删除S701会增加其对结肠炎症和肿瘤发生的易感性。药物抑制PP2A可维持p-S701水平并减轻野生型小鼠的结肠炎症，但在ΔS701小鼠中则无此效应。

作者的研究结果凸显了STAT3异质性在结肠炎症和结直肠癌中的重要性。

蛋白质异质性源自可变剪接，这增加了疾病易感性相关过程的复杂性。测序技术的进步已鉴定出大量隐蔽剪接位点，这些位点不同程度地改变外显子长度，进而与其他可变剪接类型共同作用，极大地增加了蛋白质的复杂性。功能获得性隐蔽剪接位点驱动真核生物的基因进化，并可能成为人类疾病的致病因素。然而，由于大多数源自隐蔽剪接位点的剪接事件仅导致少数氨基酸的微小序列差异，其功能后果在很大程度上被忽视了。

慢性炎症是肿瘤发生的主要驱动因素。患有慢性炎症性肠病（IBD）的患者罹患结直肠癌（CRC）的风险增加。作为Janus激酶（JAK）和信号转导与转录激活因子（STAT）通路的关键信号介质，STAT3在炎症和肿瘤发生中均起主导作用，其过度活化与IBD和CRC的发生发展有关。接受微生物感染或损伤的肠道组织通过释放大量细胞因子募集免疫细胞，这些细胞因子以STAT3依赖的方式促进初始CD4+ T细胞分化为辅助性T细胞17（TH17）。

受到刺激后，STAT3在C108位点发生棕榈酰化修饰，该修饰促进其向膜募集，并继发被JAK1/2在Y705位点磷酸化（p-Y705）。活化的STAT3随后易位至细胞核内，转录激活其靶基因。此外，在慢性炎症条件下，STAT3与核因子κB协同作用，形成促进肿瘤发生的级联放大环路。然而，STAT3在生理与病理条件下的差异调控机制仍不清楚。

造血免疫细胞介导ΔS701对结肠炎的影响（图片源自Science Translational Medicine ）

尽管STAT3受到广泛关注，但其蛋白质异质性及其在相关疾病中的后果长期被忽视。STAT3第23号外显子中两个高度保守的受体位点的可变选择，产生了两种蛋白质亚型：STAT3α和STAT3β，其mRNA序列相差50个核苷酸（nt）。由STAT3全长转录本编码的STAT3α是发育必需的转录因子，其缺失仅能被STAT3β或其他STAT同源物部分补偿。从机制上讲，STAT3α和STAT3β调控不同的靶基因，甚至在肿瘤发生中发挥相反的功能。

此外，位于STAT3第21号外显子经典剪接供体位点下游3个核苷酸处的一个隐蔽剪接位点也可被剪接体利用，从而产生仅相差一个氨基酸（即是否含有Ser701）的不同剪接亚型：含S701型（wS701）与不含S701型（ΔS701）。该可变剪接事件独立于α/β剪接事件，共同产生四种不同的STAT3亚型。然而，S701对STAT3功能的影响及其生理相关性仍未明确。鉴于STAT3在维持细胞基本功能中的关键作用，若不考虑其异质性带来的多样化功能，开发阻断STAT3活性的药物已被证明极具挑战性。

本研究中，作者发现S701在结肠炎症和肿瘤发生中作为STAT3活性的双向调节因子发挥作用。在人类CRC样本中，STAT3_ΔS701亚型的丰度高于STAT3_wS701亚型。S701的缺失导致STAT3过度活化，这是由于缺乏S701位点的磷酸化（p-S701），而p-S701在炎症刺激时作为前驱“刹车”，隔离p-Y705。在小鼠中删除S701加剧了葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的IBD和CRC肿瘤发生的病理进程。

作者的研究结果阐明了STAT3异质性在其活化、炎症反应及适应性调控中的机制与生理重要性，并提示了基于STAT3 S701的治疗策略在IBD和CRC治疗中的潜力。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adu8484