提起肌强直性营养不良1型（DM1），大多数人首先想到的是进行性肌肉无力和肌强直。然而，这种最常见的成人型肌营养不良，其实是一个“伪装大师”—它影响着全身多个系统，而其中胃肠道功能障碍正成为被忽视的“隐形杀手”。最新数据显示，全球DM1患病率约为1/8000。令人震惊的是，高达80%的患者饱受胃肠道问题困扰：吞咽困难、胃排空延迟、慢性便秘，甚至严重时出现肠梗阻。这些症状极大地降低了患者的生活质量，但其深层机制却长期被科学界忽视。

最近，贝勒医学院的研究人员在PNAS杂志上发表了一项突破性研究，终于揭开了DM1胃肠道症状的神秘面纱—原来，问题不在于肌肉无力，而在于肠道平滑肌“握”得太紧。

揭开DM1的遗传面纱：一个“卡带”的基因

DM1的本质是一种三核苷酸重复扩增疾病。正常人的DMPK基因含有5-37个CTG重复序列，而患者体内这个数字可能高达50至3000以上。这就像录音磁带被卡住，反复播放同一段旋律。这种基因突变产生带有异常CUG重复的RNA，它们会“绑架”一种名为肌盲样蛋白的关键蛋白质。MBNL蛋白本应在RNA剪接中发挥“剪辑师”作用，指导基因正确表达。一旦被异常RNA“囚禁”，它们就无法正常工作，导致一系列细胞功能障碍。虽然这种机制已被证实与骨骼肌症状相关，但它在胃肠道问题中扮演的角色，一直是个未解之谜。

精准建模：世界上首个DM1胃肠道小鼠模型

为了解开这个谜题，研究人员创建了世界上首个胃肠道平滑肌特异性MBNL基因敲除小鼠模型。这意味着，科学家们只在小鼠的肠道平滑肌中移除了MBNL蛋白，而其他组织保持正常。研究人员特意聚焦于平滑肌细胞，因为正是这些细胞排列在肠道内，负责推动食物前进。他们想确认，仅MBNL蛋白的缺失是否足以引发类似DM1患者的胃肠道问题。

实验结果令人惊讶—这些小鼠确实出现了明显的胃肠动力异常，食物通过它们的小肠和结肠速度明显减慢，但显微镜下观察，肠道组织却没有炎症或神经损伤的迹象。更关键的是，研究人员发现这些小鼠的平滑肌层增厚，且小肠长度缩短——这正是肌肉持续收缩的典型表现。

惊人的发现：不是无力，而是过度收缩

体外实验证实了这一猜想，当研究人员在体外测试肠道节段时，发现这些肌肉处于异常的“紧张”状态：它们基线收缩强度更高，且在刺激后仍保持紧绷。这是首次明确证明，仅平滑肌中的MBNL缺失就足以改变胃肠运动，这是DM1的主要症状之一。为深入探究分子机制，研究人员聚焦于肌球蛋白轻链—这是肌肉收缩的关键蛋白质。当MLC20被磷酸化修饰时，肌肉就会收缩。而在DM1小鼠模型中，研究人员发现了更高水平的磷酸化MLC20，这直接支持了“肠道肌肉处于持续收缩状态”的结论。

从基因到症状：剪接错误如何导致肌肉“紧绷”

通过RNA测序技术，研究人员发现小鼠和人类DM1胃肠道样本中存在保守的剪接调控异常，许多参与调控MLC20磷酸化和平滑肌收缩的基因都发生了异常剪接。这意味着，MBNL蛋白的缺失引发了一系列连锁反应：1）RNA剪接错误；2）收缩相关基因表达异常；3）MLC20过度磷酸化；4）平滑肌持续收缩；5）胃肠动力障碍。

研究者Peterson表示，我们发现，许多控制肌肉收缩的基因（不仅仅是MLC20）都在我们的DM1肠道模型中受到影响。重要的是，这些受影响的基因在小鼠和人类之间是共享的，这意味着小鼠模型是研究人类疾病的宝贵工具。这一发现对DM1患者的胃肠道症状治疗具有革命性意义，目前，针对DM1胃肠道症状的治疗多使用促胃肠动力药物，但往往效果不佳或产生矛盾结果。而这项研究表明，放松肠道肌肉的药物可能更加有效。

研究者指出，减少肠道肌肉收缩的药物，而不是刺激它的药物，可能对DM1患者更有效；这与最近的病例报告一致，解痉药物有助于缓解严重症状。这一治疗思路的转变意味着DM1胃肠道症状的治疗可能迎来新的突破，从过去的“推动”策略转向“放松”策略，或许能为患者带来更好的生活质量改善。

DM1是一种复杂疾病，胃肠道症状长期被忽视。通过创建胃肠道特异性小鼠模型并将其与人体组织进行比较，这项研究不仅揭示了关键机制，而且指出了开发治疗方法的新途径，这可能会改变DM1患者的生活。这项研究的价值远不止于DM1本身：

（1）为其他肌营养不良提供研究范式：研究人员建立的模型和方法，可能适用于研究其他影响胃肠道的神经肌肉疾病。

（2）推动精准治疗发展：对MBNL蛋白功能的深入理解，为开发靶向治疗提供了新的可能，未来可能出现专门针对DM1胃肠道症状的特效药物。

（3）提高患者生活质量：通过针对性治疗，有望显著改善DM1患者的胃肠道症状，从而提高整体生活质量和营养状况。

如今研究人员已经明确了下一步的研究方向：1）药物筛选与验证：基于新发现机制，筛选和验证能够有效缓解肠道平滑肌过度收缩的药物；2）人类临床试验设计：为可能的新治疗方案设计临床试验，评估其在DM1患者中的安全性和有效性；3）多系统关联研究：探索DM1中不同系统症状之间的关联，寻找共通的病理机制和综合治疗策略。

这项研究像一盏灯，照亮了DM1中一个长期被忽视的角落。它不仅解答了“为什么”，更指出了“怎么办”—从机制解析到治疗创新，科学正一步步为患者打开希望之门。对于DM1患者来说，这项研究或许意味着未来餐后不再有难以忍受的胀痛，不再有无法缓解的便秘，不再有因胃肠道问题而受限的生活。而对于科学界，这只是一个开始—一个从忽视到重视，从迷茫到清晰的新征程。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Janel A. M. Peterson,Jesus A. Frias,Andrew N. Miller, et al. MBNL loss of function in smooth muscle as a model for myotonic dystrophy associated gastrointestinal dysmotility, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2522788122